Aplicación clínica de los anticuerpos en lupus ... - ResearchGate

May 10, 2018 | Author: Anonymous | Category: Documents
Report this link


Description

GERARDO QUINTANA LÓPEZ & Cols. REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA VOL. 10 No. 1, marzo 2003, pp. 32-45 © 2003, Asociación Colombiana de Reumatología

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA

Aplicación clínica de los anticuerpos en lupus eritematoso sistémico Gerardo Quintana López 1, Andrés Fernández Aldana2, José Félix Restrepo3, Adriana Rojas4, Paul Méndez P. 5, Federico Rondón H. 6, Álvaro Sánchez7, Antonio Iglesias Gamarra8

Resumen En la práctica diaria, el médico tiene como uno de los retos frente a un paciente el establecer un diagnóstico, y quisiera tener una prueba o ayuda diagnóstica 100% sensible y específica para corroborar su diagnóstico de trabajo. Sin embargo, esto es infrecuente en la consulta reumatológica, es por esto que presentamos en este artículo una visión detallada sobre el uso y significado clínico de los anticuerpos más utilizados en la valoración inicial y seguimiento de los pacientes con lupus eritematoso sistémico. Palabras clave: Lupus eritematoso sitémico, anticuerpos antinucleares, aplicación clínica. Summary In clinical practice, a challenge for the the physicians is to do a precise diagnostic to the patients, and they would like to have a diagnostic test 100% sensitive and specific to probe they probable diagnostic However, it is unusual in the rheumatology consultation. In this paper we present a complete review about the use and clinical significance of auto antibodies more frequent 1-2 Médicos Internistas. Residentes de primer año de Reumatología, Universidad Nacional de Colombia. 3 Internista y Reumatólogo. Profesor Asociado. Facultad de Medicina. Unidad de Reumatología. Universidad Nacional de Colombia. Coordinador Unidad de Reumatología. 4-5 Médicos reumatólogos. Universidad Nacional de Colombia 6 Internista y Reumatólogo, Facultad de Medicina, Unidad de Reumatología. Universidad Nacional de Colombia. 7 Internista y Reumatólogo. Profesor Asociado. Facultad de Medicina. Unidad de Reumatología. Universidad Nacional de Colombia. 8 Internista y Reumatólogo. Profesor Titular. Facultad de Medicina. Unidad de Reumatología. Universidad Nacional de Colombia.

32

used in the initial evaluation and follow up of patients with systemic lupus erythematosus. Key words: Systemic lupus erythematosus, antinuclear antibodies, clinical utilities.

Introducción En las enfermedades reumáticas, es posible encontrar en el paciente una gran variedad de anticuerpos dirigidos contra diferentes estructuras celulares propias, y es sin duda el lupus eritematoso sistémico (LES) el que mayor variedad tiene en la presencia de dichos anticuerpos, muchos de ellos sin poderse determinar y sin establecerse aún su utilidad, por el momento, en la práctica diaria, y son sin duda los anticuerpos antinucleares (ANAS), junto a los anticuerpos contra DNA y anticuerpos contra antígenos extractables (ENAS) los que han sido motivo de mayor estudio y son, por lo tanto, pilar fundamental en el estudio de los pacientes con LES. A pesar de haberse reconocido a la fecha más de 50 autoantígenos blanco de anticuerpos en pacientes con LES, se sabe que solamente unos pocos serán detectables en la práctica clínica1, y lo más importante, deben estar en la mente del clínico si se está en presencia de un paciente con sospecha de una enfermedad reumatológica y en este caso ante un paciente con sospecha de LES, ya que es posible encontrar la presencia de estos anticuerpos en población sana, en la mayoría de los casos en títulos bajos,

Enviado para publicación: Febrero 5/2003; Aceptado en forma revisada: Febrero 26/2003

VOL. 10 No. 1 - 2003

APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

ya que su presencia indica una respuesta inmunológica y no necesariamente una enfermedad2. De otra parte, resulta primordial para la adecuada correlación clínica frente a un paciente con una probable enfermedad del colágeno, recordar que existen diferentes patrones con diferente especificidad y sensibilidad de acuerdo con la prueba inmunológica realizada (inmunofluorescencia –IFI-, inmunodifusión, ELISA, etc.) que van a orientar a determinada patología, siempre recordando que el método diagnóstico básico es una historia clínica completa y un adecuado examen físico.

Pruebas diagnósticas de los anticuerpos antinucleares y procesos diagnósticos en epidemiología Naomar de Almeida Filho expresa lo siguiente: “Una prueba diagnóstica es una herramienta científica que intenta transformar una forma subjetiva del conocimiento en un concepto”3. Las pruebas de laboratorio inmunológicas, especialmente los anticuerpos antinucleares, tienen un papel crítico en el cuidado de pacientes con enfermedades reumáticas. Históricamente como lo hemos analizado, estas pruebas pueden ayudar a definir las bases inmunopatofisiológicas de varias enfermedades reumáticas y precisar la clasificación de distintas enfermedades que tienen solapamiento de algunos hechos clínicos y permiten el abordaje para el diagnóstico de varias enfermedades. Consideramos que la prueba diagnóstica más importante en la medicina es la historia clínica, por ello las pruebas diagnósticas cuantitativas clasifican a los pacientes como enfermos o libres de la enfermedad sobre la base de si ellos caen arriba o abajo de una cifra de corte preseleccionada y que es conocida como criterio de positividad, valor crítico o valor de referencia. Una prueba diagnóstica es aquella que se realiza durante el periodo de estudio; aquellas que se hacen a posteriori (durante el seguimiento) se llaman prueba pronóstica. Una prueba diagnóstica es el resultado de la medición de cualquier variable, de cualquier índole, percibida a través de modelos sentidos en el transcurso del ejercicio médico3. Cualquiera que sea dicha variable es susceptible de ser medida en sus capacidades diagnósticas para una enfermedad o desorden. El ejercicio diagnóstico se cultiva para detectar cada vez con

mayor precisión y exactitud indicios más precoces en los espectros preclínicos, clínico y patológico de las enfermedades, y la clave en la interpretación de las pruebas diagnósticas es calcular a qué probabilidad de la enfermedad corresponde el hallazgo clínico o paraclínico3. En consecuencia, el diagnóstico de una enfermedad (que no es otra cosa que el valor predictivo positivo), es el producto de dos probabilidades: la probabilidad pre-prueba del paciente antes de realizar una nueva prueba, por la razón de probabilidades (Likelihood ratio, en inglés) que ostenta el resultado de esa nueva prueba3. Actualmente, de acuerdo con los conceptos introducidos por David L Sackett y sus colaboradores como Jaeschke, Guyatt y otros que vienen publicando desde 1994 varios artículos en la revista JAMA de cómo orientar las pruebas diagnósticas, para que los resultados tengan cierta validez, de acuerdo con los conceptos de medicina basada en la evidencia. Por ello el dominio del proceso diagnóstico estriba en dos aspectos fundamentales: la estimación adecuada de probabilidades, preprueba en cada paciente y el conocimiento del rendimiento operativo (sensibilidad y especificidad) resumido en sus razones de probabilidades de cada una de las pruebas relacionadas con la condición adecuada3-9. Analizando los conceptos de los textos de David L. Sackett y Cols10, del libro de Edgar R Black y Cols11, y del libro de Estrategias de investigación en medicina clínica de Enrique Ardila, Ricardo Sánchez y de Jairo Echeverry3, y sobre todo las guías para el uso de las pruebas inmunológicas como los anticuerpos antinucleares de los profesores Daniel H Solomon, Arthur J, Kavanaugh, Peter H Schur12 y del comité Ad Hoc de la ACR13 que se publicó en Arthritis Care Research en agosto 15 de 2002, hemos querido recopilar, en forma resumida, la aplicación de estos conceptos modernos en los anticuerpos antinucleares: Uso adecuado de los anticuerpos antinucleares 1. Papel crítico en el cuidado de los pacientes con enfermedades reumáticas. 2. Algunas pruebas (“Tests”) definen la base inmunopatogénica de varias enfermedades reumáticas y permiten precisar la clasificación de las diferentes enfermedades reumáticas con aspectos clínicos similares. 33

GERARDO QUINTANA LÓPEZ & Cols.

3. Los resultados de las pruebas inmunológicas podrían ser la llave esencial para el diagnóstico de varias enfermedades. 4. Las pruebas inmunológicas pueden proveer información relevante relacionada con: actividad de la enfermedad, algunos órganos de choque, pronóstico, monitoreo de la actividad y respuesta al tratamiento15-16. Uso inadecuado de los anticuerpos antinucleares 1. Aplicación inadecuada, puede resultar en un diagnóstico equivocado. 2. Condicionar un gasto de salud costoso e innecesario. 3. Para evitar el uso inadecuado de las pruebas inmunológicas se deben realizar guías orientadas al uso racional de las pruebas15-16. Guías para las pruebas I. Definición de la prueba II. Indicaciones para el uso de la prueba

2. Qué efectos sobre la prueba se realizaron a través del tratamiento, posterior a la realización de las pruebas de los anticuerpos antinucleares. III. Historia A. Célula L.E. Fue la primera prueba de laboratorio disponible para el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. Para muchos pacientes con lupus la prueba de células LE es negativa y otros pacientes con algunas otras enfermedades la prueba puede ser positiva. Esto planteó el desarrollo de pruebas de mayor sensibilidad y especificidad. Por lo que se mejoró la sensibilidad y especificidad de la prueba con el desarrollo de otros métodos diagnósticos12-14. B. Sensibilidad y especificidad de las nuevas pruebas. IV.Métodos diagnósticos 1. Inmunofluorescencia

A. Diagnóstico

2. Sustrato

1. Cuál es la prevalencia de una prueba positiva en el LES, otras enfermedades reumáticas autoinmunes, otras enfermedades reumáticas sin mediación inmune y en controles sanos.

3. Líneas

2. Cuáles son las estadísticas de la población – sobre la prueba [sensibilidad (S), especificidad (E), razón de probabilidades (LR)].

6. Hemaglutinación

3. Cuál es el título para la población estudiada. 4. Cuál es la ayuda para el diagnóstico. B. Pronóstico 1. Correlación con la actividad de la enfermedad, órgano blanco, evolución, sobreviva. 2. Estadística de la población sobre el pronóstico. 3. Relación del título y del pronóstico. 4. La prueba si puede ayudar para la determinación del pronóstico. C. Contribuciones – (Longitudinales) 1. Qué condiciones cambian con la realización de la prueba. 34

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA

4. Inmunodifusión 5. Contrainmunoelectroforesis 7. Elisa 8. Radioinmunoensayo 1. Purificación parcial del antígeno nuclear a. Purificación total b. Técnicas recombinantes 2. Pruebas en los controles sanos y familiares a. CONTROLES SANOS (7 artículos, nivel de evidencia tipo I, grado de recomendación A (es decir que cumplen 5 criterios de acuerdo con la medicina basada en la evidencia), se analizaron para controles sanos). • Datos: Algunos controles sanos tienen: – ANA: Títulos bajos – 1:40 = 25-30%

VOL. 10 No. 1 - 2003

APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

evidencia se califican como grado C y aquellos que sólo cumplan un criterio se califican como grado D).

– 1:80 = 10-15% – 1:160 ± 5% En las mujeres se pueden incrementar los títulos de los anticuerpos con la edad.

– 14 artículos con grado de recomendación A – el sustrato era hígado (ratón o rata).

b. RELACIONADOS/FAMILIARES (9 artículos, de los cuales 6 artículos con nivel de evidencia tipo I, grado de recomendación A y 3 artículos con grado de recomendación B (es decir, que cumple 3 ó 4 criterios de acuerdo con la medicina basada en la evidencia) – ANA + 1:40 (25-30%)

– 7 artículos con grado de recomendación A – el sustrato es un grupo de células conocidas como células HEp – 2 (células de carcinoma de esófago) – Controles (donadores de sangre y otras enfermedades autoinmunes). C. Controles negativos para la especificidad – 49%——— pacientes con otras enfermedades autoinmunes

V. Recomendaciones Iniciales 1. Cómo informar los resultados. 2. Sustrato – HEp – 2. No se debe informar como positivo o negativo. Se debe informar el título y el patrón de la inmunofluorescencia. Algunos laboratorios informan los títulos de los controles, la especificidad, la sensibilidad y los controles positivos.

– 75%——— enfermedades reumáticas no autoinmunes – 78%——— controles sanos D. Sensibilidad, especificidad y razón de probabilidades – SENSIBILIDAD = 93%

3. Indicaciones para su uso en la clínica: a. Existe información válida para todas las enfermedades reumáticas. b. Pero se puede solicitar para el estudio de la hepatitis autoinmune, esclerosis múltiple, púrpura-trombocitopénica autoinmune, enfermedad autoinmune tiroidea y fibromialgia.

– ESPECIALIDAD = 57% Razón de probabilidades (RP o LR) +: 2.2 Para el diagnóstico del lupus Razón de probabilidades (RP o LR) –: 0.1 VII.

VI. Aplicabilidad de la prueba de los anticuerpos antinucleares para una enfermedad prototipo de autoinmunidad como el lupus eritematoso sistémico.

A. Por la alta sensibilidad de los anticuerpos antinucleares para el diagnóstico de LES (todos los pacientes), por lo que el lupus seronegativo no puede existir, excepto que tenga otro anticuerpo que no sea detectado por el sustrato y las evidencias de éstos son pocas.

A. Total artículos en la literatura (67 artículos); se excluyeron 27 (42%) por varias razones (no eran aleatorizados, y la selección de los pacientes no fue consecutiva).

B. Baja prevalencia en la población general (4050 casos por 100.000 habitantes), la mayoría de las personas con ANAS + no tienen lupus (valor predictivo + del 11%)

B. Total de artículos analizados: 38 artículos. – 21 artículos con grado de recomendación A, 4 artículos con grado de recomendación B y 14 artículos con grado de recomendación C o D (es decir, los artículos que cumplan 2 criterios de medicina basada en la

1. Si los anticuerpos son negativos (no tienen lupus) 2. Si los anticuerpos son positivos – Contexto de la clínica – Probabilidad preprueba y postprueba 35

GERARDO QUINTANA LÓPEZ & Cols.

3. Si tiene pocos síntomas o signos, probabilidad preprueba baja y la prueba de los ANAS positiva (+) tiene poco significado clínico (pueden ser anticuerpos naturales) no patogénicos. VIII. Monitoreo – Pronóstico A. Pocos datos sugieren una correlación entre los títulos de anticuerpos antinucleares y actividad de la enfermedad en el LES. B. Determinaciones seriadas de anticuerpos antinucleares tienen un valor desconocido en pacientes con ANAS positivo (+). C. Determinaciones de anticuerpos específicos, ejemplo: anticuerpos anti-ADN, pueden tener utilidad clínica. D. Cluster de anticuerpos (es decir, la suma de varios anticuerpos específicos como Sm, U1RNP, Ro y La que aportarían 2 criterios para el diagnóstico de lupus. IX. Recomendaciones finales A. Las pruebas de anticuerpos antinucleares positivos se asocian a varias enfermedades reumáticas sistémicas y otras enfermedades. B. Los anticuerpos antinucleares son de gran ayuda para el diagnóstico del LES y para el esclerosis sistémica progresiva (ESP) C. La tasa de falsos positivos limita su utilidad como prueba de tamizaje para enfermedades reumáticas. D. Los anticuerpos antinucleares algunas veces pueden ser útil para el diagnóstico del síndrome de Sjögren primario y para la polimiositis / dermatomiositis. Pero también puede ser útil para el monitoreo o pronóstico para aquellos casos de artritis reumatoide juvenil que cursan con uveítis y en aquellos casos de fenómeno de Raynaud primario, cuando inician algunos síntomas que puedan asociarse a una enfermedad de tejido conectivo de tipo autoinmune.14, 46 E. Los anticuerpos antinucleares tienen un papel crítico entre los criterios diagnósticos del lupus asociado a medicamentos, enfermedad 36

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA

mixta del tejido conectivo y la hepatitis autoinmune.14, 46. F. Los anticuerpos antinucleares no tienen utilidad para el monitoreo o pronóstico de la artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad tiroide autoinmune, enfermedades infecciosas, púrpura trombocitopénica autoinmune y en la fibromialgia.14, 46 X. Lupus Eritematoso Inducido por Medicamentos (LEIM) A. DIAGNÓSTICO 1. Algunos medicamentos son conocidos y están asociados con ANAS positivo (+) y un síndrome parecido al lupus (lupus-like syndrome). 2. No existen criterios diagnósticos estandarizados para el LEIM. 3. Todos los estudios del LEIM utilizan la presencia de ANAS positivo (+) para la definición del síndrome. 4. Por ello es imposible determinar la sensibilidad y la especificidad de los ANAS en los casos LEIM. 5. Muchos de los pacientes con LEIM desarrollan ANAS positivos (+). 6. El significado pronóstico de estos hechos no es claro 7. Analizar la historia de la exposición y el desarrollo de los síntomas de los pacientes con LES. 8. Analizar y determinar si algunos de los medicamentos que se resumen a continuación se han utilizado en forma reciente (hidralazina, procainamida, isoniazida, clorpromazina, quinidina, metildopa, minociclina, cualquier anticonvulsivante, prazosin, acetabulol, propiltiouracilo). B. RECOMENDACIONES. La sugerencia es realizar las pruebas de ANAS en aquellos pacientes que utilizan los medicamentos antes señalados y tengan síntomas de LES. C. MONITOREO – PRONÓSTICO: No existen datos disponibles que soporten la utilización

VOL. 10 No. 1 - 2003

APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

de los ANAS para el monitoreo o pronóstico de los casos de LEIM.

Anticuerpos Antinucleares (ANAS) Los ANAS, anticuerpos dirigidos contra autoantígenos localizados en el núcleo celular, pueden clasificarse de acuerdo con la estructura reconocida, en anticuerpos dirigidos contra nucleosomas (anti-DNA, antihistonas, anti-DNP o complejo DNA-histona), proteínas no histonas asociadas al ADN (anticentrómero, anti-Scl70, anti Ku, antiláminas nucleares, anti-HMG, anti-PCNA y otros), proteínas no histonas asociadas al ARN (anti-Sm, anti-U1 RNP, anti-Ro/SS-A, anti-La/ SS-B, anti-Jo-1 y otros anti-ENA) y nucleolos (antinucleorales). Ese grupo de proteínas no histonas asociadas al ARN que pueden solubilizarse y extraerse de los tejidos con soluciones salinas de baja fuerza iónica, son los llamados ENAS.47 Algunos resultados dan excelente valor diagnóstico a los ANAS realizados por IFI, alcanzando hasta el 100% de sensibilidad en pacientes con LES. 48 Los autoanticuerpos más característicos del LES son los que reaccionan con los componentes del núcleo celular, por lo que las pruebas de tamizaje más sensibles para el LES son los ANAS por IFI, los cuales permiten la detección de anticuerpos aproximadamente frente a 100 especificidades en el núcleo. No obstante la mayor sensibilidad de la IFI es sobre líneas epiteliales (por ejemplo, la Hep-2) para la detección de los ANAS, demostrándose una sensibilidad mayor de este método sobre cortes de criostato de hígado de roedor, otra de las técnicas utilizadas para la detección de ANAS. Así, el sustrato es uno de los tres parámetros evaluados para la adecuada interpretación de los ANAS. El otro criterio a tener en cuenta para la interpretación de los resultados son los títulos de los anticuerpos, pues la cantidad de éstos (y su especificidad) tienen valor significativo en la interpretación49-51. Generalmente, los ANAS son negativos o muy bajos en personas jóvenes y sanas49, 52. Se encuentran elevados en pacientes con enfermedades sistémicas del tejido conectivo50-51 y existen en títulos intermedios en algunos pacientes con enfermedades del tejido conectivo como también en personas con una amplia variedad de condiciones: ancianos, embarazo, otras enfermedades autoinmunes (cirrosis biliar primaria, tiroiditis autoinmune)53-54 dro-

gas (procainamida, hidralazina)55-57, infecciones crónicas53, 58 neoplasias53, 58 y en personas sanas49-50, 52, 59. Según la prevalencia de ANAS en la población sana, títulos de 1:80 o menos no son de valor diagnóstico a causa de la alta prevalencia de ANAS positivos hasta estos títulos en la población general. Un punto de corte razonable es alrededor de 1:160 a 1:320. Estos títulos o mayores ayudan a confirmar el diagnóstico clínico de una enfermedad del colágeno. Existen, sin embargo, personas sanas con títulos mayores de 1:320. Entonces el diagnóstico de una enfermedad del tejido conectivo no debe ser hecho solamente por los títulos de ANAS60. El tercer parámetro a analizar en la interpretación de los ANAS es el patrón de los anticuerpos, el cual está asociado con algunas enfermedades y que en los sitios donde no se encuentra disposición de otros parámetros inmunodiagnósticos, nos puede sugerir la patología causante del desequilibrio60. Estos patrones fueron analizados ampliamente en la pasada revisión de historia de los anticuerpos antinucleares61 (42 REVISTA DE LA ASOCIACIÓN) y ahora comentamos los más característicos. El patrón periférico junto con el homogéneo se relaciona con LES53, 58, 62, el nucleolar con enfermedad mixta y LES53, 62-63 , el centrómero con CREST53, 63 y moteado con enfermedad mixta del tejido conectivo, LES, esclerodermia y Síndrome de Sjögren53, 62.

Anticuerpos anti-DNA Existen tres subgrupos: 1. Anticuerpos anti-DNA de doble cadena o bicatenarios sin reacción cruzada con el DNA monocatenario, que reconocen epítopes conformacionales en la doble hélice del DNA. Raros en pacientes con LES. 2. Anticuerpos anti-DNA de doble cadena con reacción cruzada con el DNA de cadena sencilla o anticuerpos anti-DNA nativo, dirigidos contra los grupos fosfatodesoxirribosa. Presentes en pacientes con LES. 3. Anticuerpos anti-DNA de cadena simple sin reacción cruzada con el DNA bicatenario, que reacciona con bases, mononucleósidos y mononucleótidos. Inespecíficos, no tienen utilidad diagnóstica47. 37

GERARDO QUINTANA LÓPEZ & Cols.

Para su detección, numerosas técnicas se han utilizado, variando desde la fijación de complemento (1957) a inmunofluorescencia –IFI- (1975) y más recientemente a DNA-microarreglos (2000). 1 Los anticuerpos al DNA son de importancia central en nuestro entendimiento de un mecanismo por el cual los anticuerpos pueden estar relacionados con la patogénesis. En ciertos pacientes, se ha demostrado que el anticuerpo al DNA fue seguido por la aparición de antígeno DNA circulante y la desaparición del anticuerpo por precipitación, sugiriendo la formación de complejos inmunes circulantes 64 . Estudios al respecto, comparando niveles de anti-DNA con síntomas clínicos, han mostrado que la disminución de los títulos del anticuerpo correlaciona estrechamente con el empeoramiento de los síntomas65. Hacia finales de la década de los 50 y comienzos de los 60, la investigación exhaustiva de los mecanismos patogénicos asociados con vasculitis por complejos inmunes y la aplicación de la técnica de IFI, llevó a la realización de anticuerpos anti-DNA en el LES. Dixon y sus asociados (1958-1961) descubrieron paso a paso los eventos patogénicos de la glomerulonefritis y vasculitis en modelos experimentales de la enfermedad del suero. Cuando muestras de pacientes con LES fueron examinadas con la nueva técnica introducida, IFI, depósitos de gammaglobulina fueron encontrados en las asas de capilares glomerulares de riñones enfermos y en los vasos lesionados de otros órganos. Adicionalmente Lachmannn (1962) mostró la presencia de C3 junto a depósitos de gammaglobulina; sugiriendo los mecanismos mediados por complejos inmunes importantes en la lesión tisular en el LES66. Sin embargo, es importante no aceptar una relación simplista entre títulos de anticuerpos DNA y actividad de la enfermedad, siendo necesario pensar en términos de mecanismos inmunológicos. Títulos persistentemente altos de anticuerpos no siempre se relacionan con depósitos de complejos inmunes, particularmente si circulan anticuerpos en ausencia de antígeno. Bajos títulos de anticuerpos al DNA pueden ser de gran significancia si son debidos a la remoción de anticuerpos por formación de complejos antígeno– anticuerpo y no como resultado de disminución en la producción. La importancia de anticuerpos al DNA nativo, en el sero-diagnóstico del LES y en el seguimiento de la res38

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA

puesta al tratamiento impulsó la búsqueda de pruebas más sencillas y sensibles. Wold (1968) desarrolló un inmunoensayo usando DNA B. subtilis y precipitación con sulfato de amonio del DNA unido al anticuerpo. Posteriormente perfeccionada por Pincus (1969), Carr (1969), usando antígenos radiotitulados tipo actinomycin. Giensberg y Keiser (1973) desarrollaron un ensayo con filtro para separar DNA unido al anticuerpo del DNA libre. Diferentes métodos han avocado el uso de columnas absorbentes para separar cadenas dobles de sencillas del DNA (Tan y Natali, 1970, Winfield y Davis, 1974). Aarden (1975) usó el cinetoplasto de Crithidia lucilliae como el origen del DNA nativo en un ensayo de inmunofluorescencia. Éste parece tener ganada amplia aceptación a causa de su relativa facilidad, pero algunas preguntas permanecen respecto a su sensibilidad frente al radioinmuensayo y si el cinetoplasto contiene únicamente DNA nativo sin asociación con proteínas nucleares66. Al aplicar una técnica para identificar anticuerpos contra el DNA de doble cadena, se debe tener en cuenta que se puede encontrar contaminado con DNA de cadena sencilla que ha sido degradado de DNA de doble cadena en los paquetes que se encuentran en el comercio como en las pruebas de ELISA; así como la contaminación del suero evaluado por DNA de células moribundas, pudiendo encontrarse en éste complejos anti DNA-DNA. Al utilizar pruebas de inmunofluorescencia con Crithidia lucilliae, técnica más específica pero menos sensible, se evita lo anterior. El organismo Crithidia contiene un kinetoplasto compuesto de DNA puro doble, un destino conveniente para anticuerpos anti-DNA cuando los organismos son fijados al microscopio. Las ventajas del ELISA son la habilidad para cuantificar la cantidad de anticuerpo anti-DNA y el potencial para procesar grandes números de muestras rápidamente en un módulo automatizado67. Se ha encontrado este anticuerpo en el 70% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico y se han observado pequeñas variaciones en sus títulos con respecto a la actividad; y la especificidad observada es del 95%68. Entre el 60 y 83% de los pacientes con LES tienen anticuerpos anti-DNA de doble cadena, cuando son evaluados por técnica de Farr, con crithidia o ELISA durante algún momento de su enfermedad. La presencia de estos anticuerpos es considerada como uno de los tres desórdenes inmunológicos (los otros desórdenes

VOL. 10 No. 1 - 2003

APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

inmunológicos son anticuerpos anti-Sm y anticuerpos antifosfolípido), criterios de clasificación usados por el American College of Rheumatology, recordando que un paciente con 4 de estos 11 criterios puede ser clasificado como un paciente con LES con cerca de un 95% de especificidad y un 85% de sensibilidad69. De otra parte, la capacidad de las pruebas para anticuerpos anti-DNA de doble cadena para predecir la exacerbación de la enfermedad continúa siendo controvertida, sugiriendo algunos estudios una fuerte correlación entre incrementos en los niveles de estos anticuerpos y la activación de la enfermedad, aunque para otros es, contrario a este postulado, que los niveles de estos anticuerpos disminuyan notoriamente en la fase aguda de la reactivación, ya que en esta fase de reactivación estos anticuerpos estarían “adheridos” a las diferentes estructuras nucleolares, sitios de unión, disminuyendo la concentración plasmática de estos anticuerpos libres, potencialmente detectables en el laboratorio 66, 69-71. Así, la recomendación es que en pacientes con sospecha clínica de actividad de la enfermedad, se solicite anti-DNA para correlacionar los títulos, a pesar de un LR positivo bajo70, 72. En general, cuando estas pruebas para anti-DNA de doble cadena son realizadas con intervalos regulares, independiente de los síntomas, el aumento de los títulos sugiere que el riesgo de exacerbación de la enfermedad está aumentado por un factor de aproximadamente 2 a 3 en los subsecuentes 3 a 4 meses, mientras que un aumento abrupto es usualmente seguido de exacerbación en unas pocas semanas 69. Exacerbaciones de glomerulonefritis, vasculitis, o ambas, son las manifestaciones clínicas más frecuentes de estas elevaciones de títulos anti-DNA de doble cadena. Los anticuerpos anti-DNA son muy útiles en el diagnóstico de LES, particularmente en aquellos pacientes con presentación clínica que sugiere una probabilidad preprueba razonable para el diagnóstico de LES. No todos los pacientes con LES tienen un anticuerpo antiDNA positivo; así un anti-DNA negativo no excluye el diagnóstico de LES, aunque es poco probable. Los anticuerpos anti-DNA no son útiles para el diagnóstico de otras enfermedades reumatológicas. En general, el anticuerpo anti-DNA debe ser reservado a pacientes con ANAS positivos70.

Los anti-DNA de cadena sencilla tienen un valor diagnóstico muy bajo70. Se han detectado en el suero de pacientes con varias formas de LES así como otras enfermedades, incluyendo dermatomiositis73, morfea74 y síndrome de Sjögren75. Son especialmente prevalentes en morfea lineal en niños76.

Anticuerpos anti-Histona Los anticuerpos anti-Histona (AaH) se dirigen frente a los componentes proteicos de los nucleosomas, los complejos DNA-proteínas, que forman la estructura de la cromatina, transcripcionalmente inactiva. Se encuentran en el núcleo, en una estructura altamente organizada consistente en 3 subunidades, dos dímeros H2A-H2B los cuales rodean un tetrámero H3-H4 y con este complejo proteico entero rodean la tercera subunidad la cual comprende aproximadamente 2 giros de DNA77-78. Cada nucleosoma está unido por un conector de longitud variable el cual está asociado con histona H1. Los anticuerpos a todas las clases de histonas de mamíferos están presentes en LES, pero no están restringidas a esta enfermedad, ya que también han sido detectados en autoinmunidad inducida por drogas, artritis reumatoide79-80 y enfermedad del tejido conectivo no diferenciado81. Tiene interés histórico y clásico por su responsabilidad en la generación de células LE. Sus primeras determinaciones fueron por técnica de fijación de complemento (Kunkel, 1960). Un método de IFI fue introducido por el Dr. Tan en 1976, basado en el principio que las histonas son extractables del tejido con ácido clorhídrico diluido (0.1 normal) sin cadenas de DNA. El inmunoensayo de fase sólida también ha sido utilizado para detección de anticuerpos anti-histona (AaH). La unión de histonas o subfracciones de ésta a superficies de poliestireno junto a la unión de anticuerpos con isótopos marcados es detectada. Significancia clínica de AaH: Los AaH son encontrados en tres enfermedades reumáticas sistémicas, lupus inducido por drogas en aproximadamente 90% de los pacientes82-83, LES en 30%50 de los casos pero generalmente asociado a otros anticuerpos50, 84-85, y AR. Otras enfermedades en las que se ha observado la presencia de AaH aunque con menor 39

GERARDO QUINTANA LÓPEZ & Cols.

frecuencia incluyen la cirrosis biliar primaria, la hepatitis autoinmune, la esclerodermia, infección por virus de Epstein-Barr, la enfermedad de Chagas, la esquizofrenia, la neuropatía sensorial, las gammapatías monoclonales y el cáncer86-87. La alta prevalencia de AaH en lupus inducido por drogas fue observada primero con el ensayo de Inmunofluorescencia (Fritzler y Tan, 1978), y se encontró una asociación con cadenas sencillas de DNA, únicamente. Los medicamentos más relacionados son la procainamida, hidralazina, y anticonvulsivantes como la difenilhidantoína (Alarcón-Segovia, 1969; Blomgren, 1973; Lee y Chase, 1975; Weinstein, 1980). Se han encontrado bajos niveles de acetiltransferasa hepática en estos pacientes, enzima capaz de acetilar drogas como hidralazina y procainamida66. Recientemente se ha demostrado que anti-H1 es un marcador sensible (45%) y altamente específico (98%) para el diagnóstico de LES88. Adicionalmente el antiH1 es un marcador altamente específico y sensible para actividad del LES y se sugiere el uso paralelo con antiDNA de doble cadena para el diagnóstico y monitoreo serológico del LES88. Las indicaciones para solicitar estos anticuerpos son, en pacientes con sospecha de LES inducido por drogas. Su presencia apoya ampliamente el diagnóstico. El LES, sin embargo, no puede ser excluido en la presencia de anticuerpos antihistona60.

Anticuerpos anti-Sm y RNP Las características bioquímicas e inmunológicas de los antígenos Sm y RNP nuclear fueron dilucidadas por los estudios importantes de Lerner y Steitz89 quienes introdujeron las herramientas de biología molecular dentro de este campo y mostraron que estos auto-antígenos eran partículas subcelulares compuestas de una especie de pequeños complejos nucleares RNAs (U-RNAs) con proteínas. Este grupo de auto-anticuerpos fue ilustrativo en mostrar que el RNP estaba involucrado en el empalme de precursores de RNA-mensajero66, 90. Aunque la estructura molecular de los antígenos de RNP y Sm reconocidos por los auto-anticuerpos del LES han sido mostrados como complejos de U-RNAs y proteínas, los determinantes antigénicos son las proteínas 40

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA

y no el componente RNA. Los antígenos de Sm consisten en al menos 4 proteínas, llamadas convencionalmente B´ (29 kDa), B (28kDa), D1, D2, D3 (16kDa), E (13kDa), F y G. Los antígenos de RNP son de 70, 33 (A), y 22 (C) kDa47. Los anticuerpos al Sm y al RNP han sido detectados por inmunodifusión radial, la cual tiene alta especificidad y baja sensibilidad (Tan y Kunker, 1966; Mattioli y Reichlin, 1971; Nortway y Tan, 1972), hemaglutinación pasiva (Sharp, 1972; Notman, 1975), contrainmunoelectroforesis (Kurata y Tan, 1976; Bresnihan, 1977), y más recientemente por análisis de precipitados snRNAs (Lerner y Steitz, 1979). La actual ELISA es alta en sensibilidad y baja en especificidad66. Todos los anticuerpos anti-RNP muestran un patrón nuclear granular distinto por IFI, reflejo de la distribución focal de los snRNP de los espliceosomas en el nucleoplasma; las partículas individuales y los epítopos proteínicos pueden ser determinados por inmunoprecipitación o inmunoblot47. Estas partículas incluyen U1, U2, U4/U6, U5, U7, U11 y U12, todas ellas son snRNP, cada una de las cuales consta de su respectivo RNA nuclear pequeño rico en uridinas (U) y un conjunto de polipéptidos, que incluyen un core común de polipéptidos “Sm”, así como también polipéptidos específicos de partícula91. Significancia clínica: El Anti-Sm es diagnóstico de LES por inmunodifusión92-93, pero está ausente en otras enfermedades reumatológicas. En LES agudo, está presente en 75% de los casos. Su especificidad por LES es muy alta (alrededor del 98%) y su sensibilidad es de solo 20 al 30%. Muchos pacientes con anti-Sm también tienen antiRNP94-95, no así de la forma inversa96-97. La interpretación del anti-snRNP es técnico-específica. Las especificidades anti-snRNP U1 componen una porción sustancial de la respuesta inmune en la Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo (EMTC) en la que el 100% de los pacientes por definición presentan únicamente este anticuerpo 98. Otros anticuerpos antisnRNP, dirigidos específicamente contra U2, U5 o U7 también se han descrito en el LES91, pero con una frecuencia baja (30%) y en asociación con otros anticuerpos99. También han sido reportados raramente en LES neonatal100-101.

VOL. 10 No. 1 - 2003

APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

La presencia de RNP está usualmente asociada con esclerodactilia, fenómeno de Raynaud, dismotilidad esofágica, baja incidencia de enfermedad renal, disfunción pulmonar, artritis y miositis71, 102-103. Las indicaciones para solicitar anticuerpos anti-RNP y anti-Sm son cuando se intenta confirmar el diagnóstico de EMTC96, 104-106 y LES92-94 respectivamente.

Anticuerpos a SS-A/Ro y SS-B/La Dirigidos contra partículas ribonucleoproteínicas distintas107. Ro se compone de una proteína de 60 kDa asociada a pequeños RNA conocidos como RNA hY1, hY3, hY4 y hY5108. La una ribonucleoproteína de 43 kDa a 52 kDa, toma parte en la regulación transcripcional del RNA polimerasa III así como también de algunos RNA mensajeros (RNAm) 109-110. Los auto-anticuerpos a partículas subcelulares a SSA/Ro y SS-B/La son encontradas en Síndrome de Sjögren (SS) y LES. El antígeno Ro fue aislado por primera vez de extracto de bazo humano y fue identificado en una precipitación por inmunodifusión con anticuerpos de pacientes con LES111. Este estudio fue extendido y el antígeno La fue también identificado en extracto de bazo humano con suero de LES112. En adición al LES y (SS) el Ro está presente en alta frecuencia en un subgrupo clínico de LES llamado Lupus Cutáneo subagudo113-114. Muchos de estos pacientes han sido falsamente titulados ANAS negativos. Adicionalmente el antígeno Ro parece variar en cantidad en célula de diferentes especies115 así, que, si el sustrato usado para IF tenía un bajo contenido del antígeno, el ANA podría ser interpretado como negativo. El anti-Ro también está altamente asociado con el Lupus neonatal, una forma de Lupus en la cual está relacionado la transferencia transplacentaria de auto-anticuerpos IgG de la madre al niño y manifestado en éste como un rash cutáneo y bloqueo cardíaco congénito116-117. El antiSS-B/La está frecuentemente asociado con antiSS-A/Ro, más no viceversa.

(SS) y presencia de factor reumatoide, y que 75% de estos pacientes tenían un antiSS-B/La positivo 66 . Además tiene asociación con exantema fotosensible, enfermedad pulmonar, linfopenia y menos con trombocitopenia y deficiencias del complemento71, 118. Puede estar asociado con una alta incidencia de vasculitis119-122 y asociación con HLA-DR3123, -DQ2120 y DRw52119, 124. Aunque lo más frecuente es que se asocien con el SS, aproximadamente el 40% de los pacientes con LES tienen actividad anti-Ro, y entre el 10% y el 15% tienen actividad anti-La. En el LES, anti-La se correlaciona con una aparición tardía del LES, SS secundario, síndrome de lupus neonatal y con los genes del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II HLA-DR3, DQ1 y DQ2, así como también cierta protección frente a la nefritis asociada al anti-Ro71, 125-127. Indicaciones para solicitar anticuerpos anti-Ro y anti-La: diagnóstico de fotosensibilidad, ciertos pacientes con LES, sospecha LECSA, de lupus neonatal, de SS y en la valoración de vasculitis crónica idiopática y en pacientes con LES o LECSA con ANAS negativo (sustrato animal)119, 121, 123, 128-132.

Referencias 1. 2.

3. 4.

5.

6.

Significancia clínica: Provost y colaboradores reportaron en 1977, que pacientes con LES con anti-Ro tenían una prevalencia aumentada de fotosensibilidad, especialmente en el subtipo cutáneo subagudo (LECSA), enfermedad renal,

7.

Rahman A, Hiepe F. Anti-DNA antibodies – overview of assays and clinical correlations. Lupus 2002; 11: 770-773. Suárez-Almanzor ME, González-López L, Gámez –Nava JI y cols. Utilization and predictive value of laboratory tests in patients referred to rheumatologists by primary care physicians. J Rheumatol 1998; 25: 1980-1985. Ardila E, Sánchez R, Echeverry J. Estrategias de Investigación en medicina clínica. Editorial Manual Moderno, 2002; 135-168. Hayward R, Wilson M, Tunis S, Bass E, Guyatt G. For the evidenced-based medicine working group. Users‘ guide to the medical literature. VIII. How to use clinical practice guidelines. A. are the recommendations valid? JAMA 1995; 274: 570-574. Wilson M, Hayward R, Tunis S, Bass E, Guyatt G. For the evidenced-based medicine working group. Users‘ guide to the medical literature. VIII. How to use clinical practice guidelines. B. are the recommendations and will they help you in caring for your patients? JAMA 1995; 274: 1630-1632. Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. For the evidenced-based medicine working group. Users‘ guide to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? JAMA 1994; 389: 389-391. Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. For the evidenced-based medicine working group. Users‘ guide to the medical literature. III. How to use an article about a diagnostic test. B. What are the results an will they help me in caring for my patients? JAMA 1994; 271: 703-707.

41

GERARDO QUINTANA LÓPEZ & Cols.

8.

9. 10.

11.

12.

13.

14. 15.

16.

17.

18.

19.

20. 21. 22.

23.

24. 25.

42

Jaeschke R, Guyatt G, Sackett DL. For the evidenced-based medicine working group. Users‘ guide to the medical literature. III. How to use and article about a diagnostic test. A. Are the results of the study valid? JAMA 1994; 389: 389-391. Van Walraven C, Naylor CD. Do know what inappropriate laboratory utulization is? JAMA 1998; 280: 550-558. Sackett DL, Strauss SE, Scott Richardson W, Rosemberg W, Haynes RB. Evidence – based Medicine. Second Edition Churchil Livingtone, Edinburgh, London, New York, 2000; 67-95. Black ER, Bordley DR, Tape TG, Panzer RJ. Diagnostic Strategies for common medical problem. Second Edition American College of Physicians 1998; 18-46. American College of Rheumatology Ad hoc Committee on Immunologic testing guidelines for immunologic laboratory testing in the rheumatic diseases: An introduction. Arthritis Care Research 2002; 47: 421-433. Solomon DH, Kavanaugh AJ, Schur PH, and the American College of Rheumatology Ad hoc Committee on Immunologic testing guidelines. Arthritis Care Research 2002; 47: 434-444. Hargraves MM. Discovery of the LE cell and its morphology. Mayo Clin Proc 1969; 44: 579-599. Emlen W, O‘Neill L. Clinical significance of antinuclear antibodies: comparison of detection with immunofluorescence and enzyme-liked immunosorbent assays. Arthritis Rheum 1997; 40: 1612-1614. Lock RJ, Unsworth DH. Antibodies to extractable nuclear antigens: has technological drift affected clinical interpretation?. J Clin Pathol 2001; 54: 187-190. Swaak AJ, Huysen V, Smeenk RJ. Antinuclear antibodies in routine analysis: the relevance of putative associations. Ann Rheum Dis 1993; 52: 110-114. Juby A, Johnston C, Davis P. Specificity, sensitivity and diagnostic predictive value of selected laboratory generated autoantibody profiles in patients with connective tissue disease. J Rheumatol 1991; 18: 354-358. Fritzler MJ, Pauls JD, Kinsella TD, Bowen TJ. Antinuclear, anticyplasmic, and anti-sjögren syndrome antigen A (SS A/Ro) antibodies in female blood donors. Clin Immunol Immunopathol 1985; 36: 120-128. Anderson P. Correlation of smooth-muscle and nuclear antibodies in normal sujects. Exp Immunol 1977; 27: 74-77. Svec KH, Veit BC. Age-related antinuclear factors: immunologic characteristics and associated clinical aspects. Arthritis Rheum 1967; 10: 509-516. Tan EM, Smolen JS, McDougal JS, et al. A critical evaluation of enzyme immunoassays for detection of antinuclear autoantibodies of defined specificities. I. Precision, sensitivity, and specificity. Arthritis Rheum 1999; 42: 455-464. Maddison PJ, Skinner RP, Pereira RS, Black CM, Answell BM, Jayson MI, et al. antinuclear antibodies in the relatives and apouses of patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 1986; 45: 793-799. Barnett Aj, McNeilage LJ. Antinuclear antibodies in patients with scleroderma and in their blood relatives. Ann Rheum Dis 1993; 52: 365-368. Harvey G, Black C, Maddison P, McHugh N. Characterizacion of antinuclear antibody reactivity in patinets with

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA

26.

27.

28.

29. 30.

31. 32.

33. 34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

systemic sclerosis and the relatives. J Rheumatol 1997; 24: 477-484. Pereira S, Black C, Welsh K, Ansell B, Jayson M, Maddison P, et al. Autoantibodies and immunogenetics in 30 patients with systemic sclerosis and their families. J Rheumatol 1987; 14: 760-765. Solheim BG, Larsen RA. Family studies in systemic lupus erythematosus. IV. Presence of antinuclear factors (ANFs) in the total populations of relatives and spouses, and the correlation to rheumatic disease. Acta Med Scand Suppl 1972; 543: 43-53. Valentini G, Impronta RD, Resse M, Migliaresi S, Minucci PB, Tirri R, et al. Antinuclear antibodies in first-degree relatives of patients with polymyositis-dermatomyositis: analysis of the relationship with HLA haplotypes. Br J Rheumatol 1991; 30: 429-432. Weitzman RJ, Walker SE. Relation of tired peripheral pattern ANA to anti-DNA and disease activity systemic lupus erythematosus. Ann Rheumatic Dis 1977; 36: 44-49. Sulcebe G, Morcka K. Diagnostic and prognostic significance od different antinuclear antibodies in more than 1000 consecutive Albanian patients with rheumatic diseases. Clin Exp Rheumatol 1992; 10: 255-261. Davis P, Stein M, Ley H, Jhnston C. Serological profiles in the connective tissue diseases in Zimbabwean patients. Ann Rheumatol. Dis. 1989; 48: 73-76. Subcommittee for scleroderma criteria of the american rheumatism association diagnostic and the therapeutic criteria committee. Preliminary criteria for the classification of systemic sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum 1989; 23: 581-590. CChudwin DS Ammann AJ, Cowar MJ, Wara DW. Significance of a positive antinuclear antibody test in a pediatric population. Am Dis Child 1983; 137: 1103-1106. Calvo-alen J, alarcon GS, Burgard SL, Burst N, Bartolucci AA, Williams HJ. Systemic lupus erythematosus: predictors of its occurrence among a cohort of patients with early undifferentiated connective tissue disease: multivariante analyses and identificatio of risk factors. J Rheumatol 1996; 23: 469-475. Ginsburg WW, Conn DL, Bunch TW, McDuffie FC. Comparison of clinical and serologic markers in systemic lupus erythematosus and overlap syndrome: a review of 247 patients. J Rheumatol 1983;10: 235-241. Arroyase CM, Giambrone MJ, Rich KC, Walaszek M. The frequency of antinuclear antibody (ANA) in children by use of mouse kidney (MK) and human epithelial cells (HEp-2) as substrates. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 741-744. Jonsson H, Neved O, Sturfelt G. The effect age on clinical and serological manifestations in unselected patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1988; 15: 505509. Hochberg MC, Boyd RE, Ahearn JM, Arnett FC, Bias WB, Provost nTT, et al. Systemic lupus erythematosus: a review of clinico-laboratory features and immunogenetic markers in 150 patients with emphasis on demographic subsets. Medicine 1985; 64: 285-295. Arnett FC, Bias WB, McLean RH, Engel M, Duvic M, Goldstein FC, et al. Connective tissue disease in southeast Georgia: a community bades study of immunogenetic markers and autoantibodies. J Rheumatol 1990; 7: 1029-1035. Schur PH, De angelis D, Jackson JM. Immunological detection of nucleic acids and antibodues to nucleic acids

VOL. 10 No. 1 - 2003

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47. 48. 49.

50.

51. 52. 53.

54.

55.

56. 57. 58.

59.

APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

and nuclear antigens by counterimmunoelectrophoresis. Clin Exp Immunol 1974;17: 209-218. Koh WH, Fong KY, Boey ML, Feng PH. Systemic lupus erythemartosus in 61 Oriental males: a study of clinical and laboratory manifestations. Br J Rheumatol 1994; 33: 339-342. Mulli J, Cruchaud a. Immunoreactivity to nuclear antigens in systemic lupus erythematosus with or without nephritis, and in other connective tissue diseases, with particular reference to the RNA-protein antigen. Int. Arch Allergy Immunol 1977; 53: 279-289. Chellingworth MC, Salmon M, Scott DL, Bacon PA. The significance of antibodies against nuclear antibody in rheumatoid arthritis and other connective tissue diseases. Rheumatol Int 1984; 4: 23-25. Rooij DJ, Habets WJ, Stapel S, Van de Putte LB, Van Venrooij WJ. Clinical significance of antibodies against nuclear antigens as determined by immunoblotting. Scand J Rheumatol Suppl 1985; 56: 93-97. Kallenberg CG, Wouda AA, The TH. Systemic involvement and immunologic findings in patients presenting with Raynaud‘s phenomenon. Am J Med 1980; 69: 675-680. Clegg DO, Williams HJ, Singer JZ, Steen VD, Schlegel S, Ziminski C. Early undifferentiated connective tissue disease. II. The frequency of circulating antinuclear antibodies in patients with early rheumatic diseases. J Rheumatol 1991; 18: 1340-1343. Ruddy S, et al. Texto de Reumatología de Kelly. Marbán Editores, España, 2003; 161-174. Kokuina, et al. Revista Mexicana de Reumatología 1999; 14: 84-88. Tan EM, Feltkamp TEW, Smolen JS, Butcher B, Dawkins R, Fritzler MJ, et al. Range of antinuclear antibodies in “healthy” individuals. Arthritis Rheum 1997; 40: 1601-1611. Provost TT, Watson R. Antinuclear antibodies in systemic lupus erythematosus. In: Norris DA, editor. Immune mechanisms in cutaneous disease. New York: Marcel Dekker; 1989; 333-357. Moder KG. Use and interpretation of rheumatologic tests: a guide for clinicians. Mayo Clin Proc 1996; 71: 391-396. Ward MM. Laboratory testing for systemic rheumatic diseases. Postgrad Med 1998; 103: 93-100. Sontheimer RD, McCauliffe DP, Zappi E, Targoff I. Antinuclear antibodies: clinical correlations and biologic significance. Adv Dermatol 1991; 7: 3-52. Vlachoyiannopoulos PG, Tzavara V, Dafni U, Spanos E, Moutsopoulos HM. Clinical features and evolution of antinuclear antibody positive individuals in a rheumatology outpatient clinic. J Rheumatol 1998; 25: 886-891. Monestier M, Kotzin BL. Antibodies to histones in systemic lupus erythematosus and drug-induced lupus syndromes. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 415-436. Yung RL, Richardson BC. Drug-induced lupus. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20: 61-86. Wilson JD. Antinuclear antibodies and cardiovascular drugs. Drugs 1980; 19: 292-305. Fernández-Madrid F, Mattioli M. Antinuclear antibodies (ANA): immunologic and clinical significance. Semin Arthritis Rheum 1976; 6: 83-124. Xavier RM, Yamauchi Y, Nakamura M, Tanigawa Y, Ishikura H, Tsunematsu T, et al. Antinuclear antibodies in

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66.

67.

68.

69. 70.

71. 72.

73.

74.

75.

76. 77. 78.

healthy aging people: a prospective study. Mech Ageing Dev 1995; 78: 145-154. Mutasim D, Adams B. A practical guide for serologic evaluation of autoinmune connective tissue disease. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 159-174. Iglesias A, Méndez P, Rojas A, et al. Historia de los anticuerpos antinucleares. Revista Colombiana de Reumatología. 2002; 9: 288-311. Burnham TK. Antinuclear antibodies: a simplified classification of the nuclear immunofluorescent patterns. Arch Dermatol 1978; 114: 1343-1344. Bernstein RM, Steigerwald JC, Tan EM. Association of antinuclear and antinucleolar antibodies in progressive systemic sclerosis. Clin Exp Immunol 1982; 48: 43-51. Tan E, Carr R, Schur P, Kunkel H. DNA and antibody to DNA in the serum of patients with systemic lupus erythematosus. J. Clin. Invest. 1996; 45: 1732-1740. Swaak A, Aarden L, van Epps L. Anti-dsDNA and complement profiles as prognostic guides in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1979; 22: 226-223. Tan E. Antinuclear Antibodies: Diagnostic Markers for Autoinmune Diseases and Probes for Cell Biology. Advances in Immunology 1989; 44: 93-230. Brasington R, Kahl L, Ranganathan P, et al. Immunologic rheumatic disorders. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: S593-601. Von Mühlen CA, Tan EM. Autoantibodies in the diagnosis of the systemic rheumatic diseases. Sem Arthr and Rheum 1995; 24: 323-358. Hannahs Bevra. Antibodies to DNA. The New England Journal of Medicine 1998; 19: 1359-1368. Kavanaugh A, Solomon D. Guidelines for Immunologic Laboratory Testing in the Rheumatic Diseases: Anti-DNA Antibody Tests. Arthritis Care and Research 2002; 47: 546555. Lane SK. Clinical utility of commun serum rheumatologic test. Am Fam Physician 2002; 65: 1073-1080. Reeves WH, Satoh M, Wang J, Chou CH, Ajmani AK. Systemic lupus erythematosus. Antibodies to DNA, DNAbinding proteins, and histones. Rheum Dis Clin North Am 1994; 20: 1-28. Buskila D, Berezin M, Gur H, Lin HC, Alosachie I, Terrberry JW, et al. Autoantibody profile in the sera of women with hyperprolactinemia. J Autoimmun 1995; 8: 415-424. Falanga V, Medsger TA, Reichlin M. Antinuclear and antisingle-stranded DNA antibodies in morphea and generalized morphea. Arch Dermatol 1987; 123: 350-353. Gripenberg M, Helve T, Kurki P. Profiles of antibodies to histones, DNA and IgG in patients with systemic rheumatic diseases determined by ELISA. J Rheumatol 1985;12: 934-939. Falanga V, Medsger TA, Reichlin M. High titers of antibodies to single-stranded DNA in linear scleroderma. Arch Dermatol 1985; 121: 345-347. Burlingame R, Lowe W, Wang B. Crystallographic studies of the octameric histone core of the nucleosome at a resolution of 3.3 angstroms. Science 1985; 228: 546-553. Klug A, Finch J, Richmond T. Crystallographic structure of the octamer histone core of the nucleosome. Science 1985; 229: 1109-1110.

43

GERARDO QUINTANA LÓPEZ & Cols.

79. Aitcheson C, Peebles C, Joslin F, Tan E. Characteristics of antinuclear antibodies en rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1980; 23: 528-538. 80. Rekvig O, Hannestad K. Human antibodies that react with both cell nuclei and plasma membranes display specificity for the octamer of histones H2A, H2B, H3 and H4 in high salt. J Exp Med 1980; 152: 1720-1723. 81. Molden D, Klipple G, Peebles C, Rubin R, Nakamura M, Tan E. IgM anti-histone H3 antibodies associated with undifferentiated rheumatic disease syndromes. Arthritis Rheum 1986; 29: 39-46. 82. Fritzler MJ, Tan EM. Antibodies to histones in druginduced and idiopathic lupus erythematosus. J Clin Invest 1978; 62: 560- 567. 83. Weinstein A. Drug-induced systemic lupus erythematosus. Prog Clin Immunol 1980; 4: 1-21. 84. Fishbein E, Alarcon-Segovia D, Vega JM. Antibodies to histones in systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol 1979;36:145-150. 85. Aitkaci A, Monier JC, Mamelle N. Enzyme-linked immunosorbent assay for anti-histone antibodies and their presence in systemic lupus erythematosus sera. J Immunol Methods 1981;44:311-322. 86. Chen M, Shirai M, Czaja A, et al. Characterization of antihistone antibodies in patients with type 1 autoimmune hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: 483. 87. Viard J, Choquette D, Chabre H, et al. Anti-histone reactivity in systemic lupus erythematosus sera: A disease activity index linked to the presence of DNA: anti DNA immune complexes. Autoimmunity 1992; 12: 61. 88. Schett G, Smolen J, Zimmermann C, et al. The autoimmune response to chromatin antigens in systemic lupus erythematosus: auntoantibodies against histone H1 are a highly specific marker for SLE associated with increased disease activity. Lupus 2002; 11: 704-715. 89. Lerner M, Steitz J. Antibodies to small nuclear RNAs complexed with proteins are produced by patients with systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci USA 1979; 76: 5495-5497. 90. Yang V, Lerner M, Steitz A, Flint J. A small nuclear ribonucleoproteinis required for splicing of adenoviral early RNA sequences. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 1371-1375. 91. Peng S, Craft J. Spliceosomal snRNPs autoantibodies. In Peter JB. Shoenfeld Y (eds): Autoantibodies. Amsterdam, Elsevier. 1966; 774. 92. Field M, Williams DG, Charles P, Maini RN. Specificity of anti-Sm antibodies by ELISA for systemic lupus erythematosus: increased sensitivity of detection using purified peptide antigens. Ann Rheum Dis 1988; 47: 820-825. 93. Beaufils M, Kouki F, Mignon F, Camus J-P, Morel-Maroger L, Richet G. Clinical significance of anti-Sm antibodies in systemic lupus erythematosus. Am J Med 1983; 74: 201-205. 94. Ter Borg EJ, Groen H, Horst G, Limburg PC, Wouda AA, Kallenberg CGM. Clinical associations of antiribonucleoprotein antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1990; 20: 164-173. 95. Swaak AJG, Huysen V, Smeenk RJT. Antinuclear antibodies in routine analysis: the relevance of putative clinical associations. Ann Rheum Dis 1993; 52: 110-114. 96. Sharp GC, Irvin WS, Tan EM, Gould RG, Holman HR. Mixed connective tissue disease: an apparently distinct

44

REVISTA COLOMBIANA DE REUMATOLOGÍA

97. 98.

99. 100. 101.

102.

103. 104.

105. 106. 107. 108. 109. 110.

111.

112. 113. 114.

rheumatic disease syndrome associated with a specific antibody to an extractable nuclear antigen (ENA). Am J Med 1972; 52: 149-159. Riboldi P, Asero R, Origgi L, Crespi S, Meroni PL, Sguotti C, et al. Antinuclear antibodies in progressive systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 1985; 3: 205-211. Burdt M, Hoffman R, Deutscher S, et al. Long-term outcome in mixed connective tissue disease: Longitudinal clinical and serologic findings. Arthritis Rheum 1999; 42: 889. Craft J. Antibodies to snRNPs in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 311-335. Provost TT, Watson R, Gaither KK, Harley JB. The neonatal lupus erythematosus syndrome. J Rheumatol 1987; 14: 199205. Provost TT, Watson R, Gammon WR, Radowsky M, Harley JB, Reichlin M. The neonatal lupus syndrome associated with U1RNP (nRNP) antibodies. N Engl J Med 1987; 316: 1135-1138. Igarashi A, Takehara K, Soma Y, Kikuchi K, Ishibashi Y. Clinical significance of antinuclear antibodies in Japanese patients with systemic sclerosis. Dermatologica 1990; 180: 136-140. Tanimoto K. MCTD (mixed connective tissue disease). Nippon Rinsho 1994; 52: 2120-2122. Combe B, Rucheton M, Graafland H, Lussiez V, Brunel C, Sany J. Clinical significance of anti-RNP and anti-Sm autoantibodies as determined by immunoblotting and immunoprecipitation in sera from patients with connective tissue diseases. Clin Exp Immunol 1989; 75: 18-24. Lundberg I, Hedfors E. Clinical course of patients with anti-RNP antibodies: a prospective study of 32 patients. J Rheumatol 1991; 18: 1511- 1519. Knights SE, Leandro MJ, Khamashta MA, Hughes GRV. Minocycline-induced arthritis. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 587-590. Peng S, Hardin A, Craft J. Antinuclear antibodies. In Kelly WN, Harris E, Rudy S, Sledge C (eds). Texbook of Rheumatology, 5th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1997; 250. Campos-Almaraz M, Barbosa-Cisneros O, Herrera-Esparza R. Ro60 ribonucleoprotein inhibits transcription by T3 RNA polymerase in vitro. Rev Rhum 1999; 66: 310. Fan H, Goodier J, Chamberlain J, et al. 5¨processing of tRNA precursors can be modulated by the human La antigen phosphoprotein. Mol Cell Bio 1998; 18: 3201. Pannone B, Xue D, Wolin S. A role for the yeast La protein in U6 snRNP assembly: Evidenced that the La protein is a molecular chaperone for RNA polymerase III transcripts. EMBO J 1998; 17: 442. Clark G, Richlin M and Tomasi T. Characterization of a soluble cytoplasmic antigen reactive with sera from patients with systemic lupus erythematosus. J Immunol 1969; 102: 117-124. Mattioli M and Reichlin M. Heterogeneity of RNA protein antigens reactive with sera of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1974; 17: 421-429. Sontheimer R, Thomas J and Gillian J. Subacute cutaneous lupus erythematosus subset. Arch Dermatol 1979; 115: 1409-1415. Sontheimer R, Maddison and Reichlin M. Serologic and HLA associations in subacute cutaneous lupus erythematosus, a clinical subset of lupus erythematosus. Ann Intern Med 1982; 97: 664-671.

VOL. 10 No. 1 - 2003

APLICACIÓN CLÍNICA DE LOS ANTICUERPOS EN LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

115. Harmon C, Deng J, Peebles C and Tan E. The importance of tissue substrate in the SS-A/Ro antigen – antibody system. Arthritis Rheum 1984; 27: 166-173. 116. Franco H, Weston W, et al. Autoantibodies directed against sicca syndrome antigens in the neonatal lupus syndrome. J Am Acad Dermatol 1981; 4: 67-72. 117. Provost T. Neonatal Lupus. Arch Dermatol 1981; 4: 67-72. 118. Martin-Villa J, Martinez-Laso J, Moreno-Pelayo M. Differential contribution of HLA-DR, DQ, and TAP2 alleles to systemic lupus erythematosus susceptibility in Spanish patients: Role of TAP2*01 alleles in Ro autoantiboy production. Ann Rheum Dis 1998; 57: 214. 119. Simmons-O’Brien E, Chen S, Watson R, Antoni C, Petri M, Hochberg M, et al. One hundred anti-Ro (SS-A) antibody positive patients: a 10-year follow-up. Medicine 1995; 74:109-130. 120. Provost TT, Watson R, Simmons-O’Brien E. Significance of the anti-Ro(SS-A) antibody in evaluation of patients with cutaneous manifestations of a connective tissue disease. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 147-169. 121. Provost TT, Talal N, Harley JB, Reichlin M, Alexander E. The relationship between anti-Ro (SS-A) antibody-positive Sjögren’s syndrome and anti-Ro (SS-A) antibody-positive lupus erythematosus. Arch Dermatol 1988; 124: 63-71. 122. Alexander EL, Hirsch TJ, Arnett FC, Provost TT, Stevens MB. Ro(SSA) and La(SSB) antibodies in the clinical spectrum of Sjögren’s syndrome. J Rheumatol 1982; 9: 239-246.

123. Reichlin M, Wasicek CA. Clinical and biologic significance of antibodies to Ro/SSA. Hum Pathol 1983; 14: 401-405. 124. Alexander EL, McNicholl J, Watson RM, Bias W, Reichlin M, Provost TT. The immunogenetic relationship between anti-Ro(SS-A)/La(SS-B) antibody positive Sjögren’s/lupus erythematosus overlap syndrome and the neonatal lupus syndrome. J Invest Dermatol 1989; 93: 751-756. 125. St Clair EW. Anti.La antibodies. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 359. 126. Brucato A, Buyon J, et al. Fourth international workshop on neonatal lupus syndromes and the Ro/SSA-La/SSB System. Clin Exp Rheum 1999; 17: 130. 127. Harley J, Scofield R, Reichlin M. Anti-Ro in Sjögren´s syndrome and systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 337. 128. Ben-Chetrit E. Anti Ro/La antibodies and their clinical association. Isr J Med Sci 1997; 33: 251-253. 129. St Clair EW. Anti-La antibodies. Rheum Dis Clin North Am 1992;18:359-376. 130. Sontheimer RD, Maddison PJ, Reichlin M, Jordon RE, Stastny P. Serologic and HLA associations in subacute cutaneous lupus erythematosus, a clinical subset of lupus erythematosus. Ann Intern Med 1982;97:664-671. 131. Dore N, Synkowski D, Provost TT. Antinuclear antibody determinations in Ro(SSA)-positive, antinuclear antibodynegative lupus and Sjögren’s syndrome patients. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 611-615. 132. Maddison PJ. Anti-Ro antibodies and neonatal lupus. Clin Rheumatol 1990; 9: 116-122.

45



Comments

Copyright © 2018 ADOC Inc.